Археолог и византинист Георгий Масторопулос, исследуя иконы и реликвии храма Успения Пресвятой Богородицы в Эрмуполисе, открывает икону «Успение Пресвятой Богородицы» с подписью «Доминикос Теотокопулос, показавший её»

Доминикос Теотокопулос, вероятно, родился в 1541 году в Хандаке, нынешнем Ираклионе на Крите, во времена Венецианского владычества. Теотокопулос обучался иконописи, что подтверждается публичным документом 1563 года, а также, судя по богатой библиотеке, которую он завещал после своей смерти, с молодых лет изучал древнегреческую и классическую литературу, что подтверждает его сын.

Учитывая, что Крит находился под властью Венецианской Республики, было естественным его переезд в Венецию для продолжения обучения. Точная дата его прибытия неизвестна, однако предполагается, что он покинул Крит в 1567 году.

В 1570 году он оказался в Риме, где, как и другие выдающиеся художники, столкнулся с жёсткой конкуренцией, характерной для того времени. В это время Тициан продолжал доминировать, и влияние работ Микеланджело, умершего шесть лет назад, оставалось заметным. Взаимосвязь Эль Греко с творчеством последнего остаётся предметом споров, но влияние, которое оказал Микеланджело на его работу, считается неоспоримым.

В 1577 году зафиксировано присутствие Эль Греко в Испании. Сначала он поселился в Мадриде, а затем в Толедо, городе, который тогда был религиозным и политическим центром Испании. В Толедо, начиная с 1571 года, он создал некоторые из самых известных работ своего зрелого периода и получил признание. Там он также завёл сына Хорхе Мануэля (Георгиоса Эммануила) с Херонимой де лас Куэвас.